Hrdinou filmu E. A. Poe: Podivný experiment je mladý, čerstvě vystudovaný lékař Edward, který na konci 19. století přichází na praxi do psychiatrického ústavu pro choromyslné ležícího v mlze v odlehlém koutě hor. Zde ho přivítá šéf lékařského týmu, jeho asistent i záhadná kráska Eliza, trpící panickou hrůzou z jakéhokoliv tělesného dotyku.

Edward je zasvěcován do zdejších léčebných metod a je v šoku. Dr. Lamb je příkladem osvíceného přístupu, vůči bláznům je vstřícný a svému týmu vštěpuje, aby „jedinečnost" každého pacienta respektovali: „Proč bychom se měli snažit udělat nešťastného člověka z naprosto šťastného koně?"

Ovšem děsivá a hrůzu nahánějící „léčba", jíž byli na konci 19. století duševně nemocní běžně vystavováni, je přítomna i zde: věznění, spoutávání, proudy ledové vody a elektřiny. To vše je pevně vryto do historických zdí ústavu a Edward objevuje poměrně znepokojivou pravdu.

Psychiatrický ústav ovládli pacienti, zatímco skutečný ředitel je se svým týmem uvězněn ve sklepení. A tady napínavý příběh plný zvratů a překvapení teprve začíná...