Historická secesní budova hlavního nádraží byla uvedena do provozu roku 1908. Na konci II. světové války silně poškozena leteckými nálety, opravena díky letní dobrovolné brigádě zaměstnanců n.p. Škodovy závody.

V nedávné době zcela obnoven vzhled vstupního vestibulu, dlouhodobě probíhá rekonstrukce kolejiště a nástupišť v rámci výstavby železničního koridoru. Nejvíce nejspíše zaujme průčelí budovy s bohatě štukovanou omítkou, skleněnými vitrážemi, ozdobnými zábradlími s rostlinnými motivy, ale i klasickým neonovým nápisem s názvem stanice, či velkými prosvětlenými skleněnými hodinami - originál výrobek firmy IBM, která dodala zařízení ústředních hodin jako celek.

Vstupní vestibul obsahuje veduty ze života na Plzeňsku a štukem zde jsou vyvedeny hlavní směry oblastního průmyslu (hutnictví, strojírenství, hornictví, pivovarnictví) z nichž některé již patří minulosti.

Plzeň hlavní nádraží je výchozí železniční stanice pro parní vlaky pořádané spolkem IMC Plzeň.