Počátky činnosti muzea jako organizace spravující území většího regionu lze hledat v roce 1954, kdy Muzeum v Šumperku přešlo ze správy města pod ONV a stalo se Okresním vlastivědným muzeem (OVM).
Důležitým předpokladem plnění muzejních úkolů byla spolupráce s Krajským vlastivědným muzeem v Olomouci, které bylo odborným metodickým střediskem pro Olomoucký kraj. V roce 1960 se muzeum stalo spoluvydavatelem vlastivědného sborníku Severní Morava.
Po roce 1989 došlo v muzejní práci k zásadním změnám. Rekonstruováním výstavního kabinetu získalo muzeum nový výstavní prostor především pro grafiku. V roce 1996 byla u příležitosti 100. výročí založení muzea otevřena nová stálá expozice Příroda a dějiny severozápadní Moravy. K významným publikačním počinům patřil podíl muzea na vydání Vlastivědy šumperského okresu (1993).
V rámci osamostatnění okresu Jeseník k 1.1.1996 se od OVM oddělilo muzeum Jeseník i zámek Jánský Vrch v Javorníku. V roce 2002 byl zámek ve Velkých Losinách delimitován do správy Národního památkového ústavu v Praze.
