Základy stavby se začaly kopat v roce 1674, rok poté, co byl položen základní kámen k novému kostelu sv. Mikuláše. Objekt se stal sídlem a místem pro studium tzv. profesorů, nejvýše postavených příslušníků jezuitského řádu. V domě se nacházela knihovna, která obsahovala významná díla z oblasti matematiky, astronomie a ostatních přírodních věd. Jezuité si bohužel dům příliš dlouho neužili.

Poté, co císař Josef II. v roce 1773 jezuitský řád zrušil, stal se Profesní dům součástí majetku habsburské monarchie. Původně na tomto místě stál kostelík sv. Václava, románská rotunda, k níž se váže několik legend. Jedna z nich vypráví, že když tudy projížděl průvod s ostatky svatého knížete Václava a míjel zdejší věznici, vězni byli božím přičiněním zbaveni svých okovů a vyvedeni z kobek. Na památku této události byla věznice zbořena a na jejím místě vystavěn kostel. Přestože malostranský magistrát dovolil stavbu nové budovy pouze za podmínky, že se původní rotundě nic nestane, musela být tato nakonec kvůli fatálnímu poškození do základů stržena. Vyrostl zde nový farní kostel, načež na ten starý se zapomnělo.

Když v roce 2003 začala rekonstrukce Profesního domu a při té příležitosti se přikročilo k vybírání zásypů v nepřístupném obezděném prostoru mezi prvním patrem a přízemím, zjevily se užaslým badatelům zbytky románských zdí rotundy sv. Václava, dokonce s fragmentem keramické dlažby z první poloviny 12. století. A co víc – archeologický výzkum zjistil, že před rotundou, ve století desátém, stála na tomto místě s největší pravděpodobností ještě jedna sakrální stavba, z níž zbyl jen kruh plochých opukových kamenů. A ještě jedna perlička – po vzniku samostatného Československa zde byl údajně ukryt zlatý poklad nově vzniklého státu.